События Diablo 4 разворачиваются спустя 60 лет после финала Diablo 3: Reaper of Souls. Санктуарий пережил войну между Небесами и Преисподней, но не без потерь. Жестокое побоище забрало с собой жизни героев и простых людей. Казалось бы, война закончилась, жизнь стала налаживаться, однако мир снова поразило великое зло. С помощью кровавого обряда в Санктуарий возвращается сама Лилит — дочь Мефисто и мать всего человечества. Обладая безграничной властью над смертными, она убивает в их сердцах надежду на светлое будущее, погружая мир во мрак и отчаяние.